陈苏宁教授

苏州大学教授、主任医师、博士研究生导师

江苏省血液研究所副所长

中华医学会血液学分会委员江苏省医学会血液学分会候任主任委员

主持美国白血病淋巴瘤协会、江苏省杰出青年基金、国家自然科学基金等项目10余项

获2017年吴孟超医学青年基金奖荣获国家科技进步奖二等奖2项，省部级科技进步一等奖3项

作为通讯作者在Blood、Leukemia、Haematologica等刊物发表SCI论文50余篇

2016版WHO指南将骨髓增殖性肿瘤（MPN）分为四大类，包括MPN伴嗜酸粒细胞增多（MPN-Eo）、狭义MPN、系统性肥大细胞增生症（SM）与骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）（图1）。陈教授表示，对于髓系血细胞增多的患者（少部分患者表现为血细胞减少），应该考虑MPN的可能，应对患者进行常规筛查。对于进一步怀疑为MPN的患者，应做进一步的专科检查，如骨髓涂片、染色体分析、RT-PCR、免疫分型、基因突变检测、骨髓活检、FISH等。随后，陈教授分别对四大类MPN的诊断和治疗进行了介绍。

图1骨髓增殖性肿瘤的分类

01MPN-Eo

MPN-Eo包括PDGFRA重排、PDGFRB重排、FGFR1重排和PCM1-JAK2重排。髓系或淋系肿瘤、外周血和骨髓存在嗜酸粒细胞增高和相关分子标志物阳性为MPN-Eo的主要诊断依据。

存在PDGFRA重排的患者可以采用伊马替尼（100-400mg/d）治疗，完全分子学缓解（CMR）率为95%，极少数患者出现PDGFRA-T674I或S601P、L629P突变导致的耐药。对于存在PDGFRB重排的患者，伊马替尼治疗后中位随访10.2年，患者总有效率为96%，10年总生存（OS）率为90%。对于存在FGFR1重排的患者，疾病进展迅速，常在1-2年内转为急性白血病（AL），无标准治疗方案，通常推荐急性髓系白血病（AML）/急性淋巴细胞白血病（ALL）化疗（如Hyper-CVAD），并接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。对于PCM1-JAK2重排的患者，多以慢性髓系白血病（CML）样MPN发病，疾病进展迅速，大多会急变为AML，部分患者在18-24个月疾病复发。治疗上可使用芦可替尼+allo-HSCT，芦可替尼治疗多有效，可控制病情、延缓疾病进展，常作为移植前降低负荷手段。

02MPN

狭义的MPN包括经典型与非经典型。其中，经典型包括CML、原发性血小板增多症（ET）、真性红细胞增多症（PV）与原发性骨髓纤维化（PMF）；非经典型包括慢性中性粒细胞白血病（CNL）、慢性嗜酸性粒细胞白血病-非特指型（CEL-NOS）与骨髓增殖性肿瘤-难定型（MPN-u）。

经典型MPN中最常见的为CML，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已改善大部分CML患者的预后，小分子药物和免疫药物对CML也有很大的治疗前景。对于ET，需要依据患者的血栓风险分层进行治疗，对于具有高危因素的ET患者，建议使用阿司匹林+减细胞治疗（羟基脲或干扰素）。

CNL患者往往伴有外周血白细胞增高，有研究报道，2/3的CNL患者有CSF3R的突变，大部分突变位于胞外的基膜区，使用芦可替尼治疗有效；少数位于胞内段，可使用达沙替尼进行治疗（图2）。CEL-NOS患者除了嗜酸粒细胞增高以外，还可能伴有原始细胞增高或基因突变，陈教授表示诊断时需注意要排除其他的MPN亚型。

图2CNL的诊断和治疗路径

03SM

SM具有独特的临床和病理特征，临床表型多样，可仅表现为惰性皮肤受累，也可表现为系统性侵袭性疾病，在2016年WHO分类中将其独立为一种亚型。80%以上的SM患者可检出KIT基因突变，以D816V最多见。

SM的分类包括惰性肥大细胞增多症、MCL/ASM相关血液肿瘤、肥大细胞白血病（MCL）与侵袭性肥大细胞增多症（ASM）。对于KIT野生型或敏感性突变的MCL与ASM患者，可选用伊马替尼、Mastinib或allo-HSCT治疗；MCL/ASM相关的血液肿瘤患者容易被忽视肥大细胞增多的现象，需同时治疗SM与对应血液肿瘤；对于有症状的惰性肥大细胞增生症患者，可选用H1/H2受体拮抗剂、肥大细胞稳定剂、糖皮质激素等进行治疗。

04MDS/MPN

MDS/MPN包括慢性粒单细胞白血病（CMML）、幼年粒单细胞白血病（JMML）、非典型慢性髓系白血病（aCML）、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼红细胞和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）与MDS/MPN-难定型（MDS/MPN-u）。

CMML患者异质性大，诊断分型为CMML-0、CMML-1、CMML-2。疾病诊断时需要进行完整的分子生物学和细胞遗传学检查。这类患者治疗时需要依据风险等级分层治疗。对于低中危有症状的患者，以增殖性表现为主的，减细胞治疗更重要；而以无效造血（贫血、血小板减少等）为主要表现的，细胞因子、去甲基化药物可能更重要；此外，对于高危、年龄＜65岁的患者，移植可作为首选（图3）。

图3CMML的诊断和治疗路径

JMML在儿童血液科更为多见，这类患者预后恶劣，疾病进展迅速，肝脾肿大较为多见，可见NF1、KRAS、NRAS、CBL等分子异常，HSCT是其主要治疗方式。MDS/MPN-RS-T的诊断需要与ET和MDS伴环形铁粒幼细胞增多（MDS-RS）区别。MDS/MPN-U表现出高度异质性分子学特征，根据特定基因组合，17%的患者归类为“CMML样”，33%的患者归类为“aCML样”，11%的患者归类为“MDS/MPN-RS-T样”，13%的患者归类为“TP53”，其余的患者没有显示独特的基因特征，但富含U2AF1、JAK2和ASXL1突变。不同分子亚型患者的预后明显不同。

最后，陈苏宁教授分享了5例病例，从临床案例阐述了MPN的诊断与治疗，并表示MPN是一组异质性疾病，诊断困难。对MPN的诊断和鉴别需要尽可能完整收集患者的临床和实验室检查结果，充分应用各种新的诊断手段。对于MPN的深入认识和提升疗效，有赖于新分子诊断技术的应用、其他诊断手段的综合使用以及新靶向药物的研发。